抗抑郁癥藥物原理

154307

在精神病發展的進程中，有一些發現至關重要，甚至從根本上改變了這個學科的面貌。比如弗洛伊德的精神分析說；Ugo Cerletti發明的電抽搐治療簡稱ECT；John Cade發掘了鋰鹽作為神經藥物的應用價值等等。而在這些改變游戲規則的發現中，大名鼎鼎的“百憂解”無疑牢牢占據了一席之地
  百憂解，主要成分為氟西汀Fluoxetine，是第一個成功上市的選擇性5-羥色胺5-HT再吸收抑制劑SSRI類抗抑郁藥，其藥物形態為鹽酸氟西汀。
  氟西汀由禮來公司于1972年發現，1987年被美國FDA批準用于治療抑郁癥，給當時被抑郁癥困擾的患者們帶來了希望。也是從氟西汀開始，陸陸續續有SSRI類抗抑郁藥上市，它們開辟了抑郁癥藥物治療的新篇章，稱為最廣泛使用的抗抑郁類處方藥。三十年悄然流逝，越來越多的基于新機制新靶點的抗抑郁癥藥物登上市場舞臺，但氟西汀在臨床中十分常用，它是世界衛生組織所列出的基本藥物之一，也是基本衛生系統必不可少的重要藥品。

抗結核藥物的副作用
  抗抑郁藥物的研究起源最早要追溯到20世紀50年代先驅Nathan S?Kline的工作。Kline是紐約羅克蘭縣羅克蘭醫院的研究主任，當時結核病肆虐，臨床醫生們在使用抗結核藥物治療病人的過程中，意外發現了此類藥物對病人有一種神奇的心理影響——它可以使病人表現出“不同尋常”的快樂。報道以前你了Kline的注意，他開始進行自己的抑郁癥藥物研究，并與精神分析家Mortimer Ostow在1957年的美國精神病協會年會上聯合發表了這方面的報告，得到了當時學術界的認可。大家開始相信，藥物治療也能為抑郁癥患者帶來希望。自此，一種新的藥物類別——抗抑郁藥誕生了。
  早期的抗抑郁癥藥物多為三環類抗抑郁藥TCAs。這類藥物最早正式有抗結核藥物改造而來，其核心結構為一個七元雜環，兩邊各鏈接一個苯環。它可以已知突觸前膜對去甲腎上腺素NA和五羥色胺5-HT的再攝取，增加二者的突出間隙中的濃度，以延長它們作用于相應受體的時間，從而發揮抗抑郁作用。
  三環類的代表藥物有丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、地昔帕明、去甲替林、普羅替林等。其中阿米替林對伴失眠的抑郁癥患者療效較好；丙咪嗪對內源性抑郁癥、更年期抑郁癥更為理想，對精神病的抑郁癥狀效果較差；而氯丙咪嗪是治療強迫癥的首選藥物，同時也是美國FDA批準的治療強迫癥的藥物之一；多塞平則對各類焦慮抑郁狀態效果較好。
  三環類藥物雖然被證實具有抗抑郁的效果，但也具有較為明顯的毒副作用。例如，治療安全窗小，有嚴重的心臟毒性，有抗膽堿作用表現為口感、便秘、視覺模糊、嗜睡、體重增加等，會引起體位性低血壓等。因此，科學家們一直致力于研發毒副作用更小、治療效果更好的藥物。

生理學發展指明新方向
  藥物的發展離不開生理學研究的推動。早期分析抑郁癥病人的尸檢樣本時，科學家們就已經發現，在自殺死亡的抑郁癥病人后腦中，5-羥色胺和其他代謝物5-羥基-吲哚乙酸的水平要比突發性死亡或心肌梗死病人低得多，這是否意味著人體內5-HT水平可能和抑郁癥有關？
  1969年，一本名為 神經組織的結構和功能 的書出版，書中詳細介紹了當時中樞神經生理學的“最新”知識，詳細闡述了5-HT在人體內的合成、儲存、釋放、分解和再攝取的過程，這些過程符合5-HT作為神經遞質的標準。同時，藥理學也有證據表明，與NA相似，5-HT與抑郁癥的病理密切相關。受此啟發，科學家們轉而開始尋找毒性較小的單胺遞質再攝取抑制劑，期望通過特定地抑制5-HT的再攝取來改善抑郁癥狀。
  現在我們知道，5-羥色胺也稱作血清素，是一種單胺類神經遞質。同屬于這個家族的還有多巴胺DA、去甲腎上腺素NA等等，這些神經遞質都能在神經元中合成，并能介導神經信號傳遞，因此也與人類的情緒調節有關。
  隨著生物學科的發展，現代設計新藥物往往基于已經確定的作用靶標，借助強大的計算機輔助功能，來設計合成有作用的先導化合物。而回到1960年代，在當時生理學水平有限的情況下，科學家們能從抑郁癥病人尸檢樣本分析中，敏銳的觀察到5-HT水平與抑郁癥的關聯，并開創性地提出了“選擇性再攝取抑制劑”的概念，在當時確實是了不起的成就。

何為再攝取抑制劑？
5-HT在突觸前神經元細胞中合成，釋放進入突觸間隙，與突觸后神經元上的受體家族結合，進而介導神經信號傳遞。再此過程中，突觸前神經元上的再攝取泵會將一部分游離的5-HT再次攝取，導致5-HT濃度降低。
SSRIs正是通過抑制再攝取泵來發揮作用，它使得突觸間隙的5-HT濃度升高。相似的作用原理，三環類抗抑郁癥藥可以同時抑制突觸前膜對NA和5-HT的再攝取，不具有選擇性；而氟西汀則只選擇性抑制5-HT的再吸收，并不影響多巴胺與去甲腎上腺素的生理作用，這也是它的優勢之一。

不如人意的結構改造
  1970年，禮來的藥物化學家Bryan Molloy和藥理學家Robert Rathburn開始合作，目的是開發一種新型抗抑郁藥物，能夠保留三環類抗抑郁藥物TCAs的活療活性，又能能夠克服TCAs的心臟毒性和抗膽堿能作用。基于早期TCAs研究的基礎，他們采取了藥物誘導的小鼠體溫降低模型對藥物進行篩選，發現苯海拉明和其他一些抗組胺類藥物也達到了和TCAs相同的效果。瑞典哥得堡大學的Arvid Carlsson和同事們則觀察到，苯海拉明除了拮抗組胺受體外，還能抑制單胺攝取，后者意味著它在治療抑郁癥方面會更有效果。
  基于上述發現，Molloy對苯海拉明進行結構改造及優化，合成了許多類似物。在第一輪改造時，他們保持了含有N-甲基乙基胺的側鏈不變，將苯海拉明的N，N-二甲基（二苯基甲氧基）-乙胺結構演變為苯氧基苯胺母核，設計合成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物，并在Rathebun實驗室對這批新和成的分子進行藥理測試，發現化合物LY94939（尼索西汀）具有與TCAs類抗抑郁藥物相同活性。而之后的體外靶點活性測試表明，尼索西汀與地昔帕明一樣，對去甲腎上腺素有再攝取抑制作用，而對5-HT和多巴胺的再攝取抑制作用則微弱很多。因此，科學家們繼續探索，試圖找到可以針對5-HT進行抑制的藥物分子。
  然而，這樣的探索并不被看好，甚至受到了多方阻礙。例如，一位中樞神經系統研究方面的學術專家，在每季度訪問禮來公司時，都勸他們打消追求單胺攝取選擇性抑制劑的年頭，因為當時其他科學家的觀點是，增強5-HT的再攝取不僅無法治療抑郁癥，反而會導致抑郁。但研究團隊沒有放棄，幸虧有禮來CNS研究委員會顧問Slater的支持，這個項目總算沒有中斷。

氟西汀：纖毫之差
  我們必須知道的一個事實是，藥物化學是一門非常精妙的學科，即使只有細微的結構差別，兩個分子的藥效也會有很大區別。在這個項目中，結構的細微變化也會改變分子對不同神經遞質的選擇。
  1971年，另一位推動氟西汀誕生的重要人物David T?Wong加入了研究團隊。Wong出生于中國香gang，是當時著名的生物化學家，過去的科研經歷讓他十分熟悉5-HT對情緒調節的作用。在他的鼓勵下，研究小組又設計合成了第二批50多個化合物，并將這兩批化合物進行篩選，以尋找可能選擇性抑制5-HT、NA、DA再攝取抑制活性測試，發現化合物LY82816（氟西汀的草酸鹽形態）對5-HT再攝取表現出了非常好的選擇性。
  其實，氟西汀與同一系列的化合物結構差別非常小。3-苯氧苯丙氨基化合物中2個苯環均無取代時，其對5-HT和NA的再攝取抑制活性Ki分別為102nM和200nM。而在苯氧基對位引入三氟甲基（氟西汀）后，對5-HT再攝取抑制活性提高了6倍。不僅如此，氟西汀還具有較強的靶點選擇性，這意味著，氟西汀在抑制5-HT再攝取的同時，不會干擾其他神經遞質的正常功能。

重建動物模型
  誰知，與尼索西汀不同，氟西汀在藥物誘導的小鼠體溫降低模型中竟然沒有顯出活性。原來，這一時期普遍采用的抗抑郁癥研究的動物模型是建立在早期三環類抗抑郁藥的基礎上的，因而特別適用于抑制去甲腎上腺素再攝取類藥物，但對氟西汀卻無法顯示處顯著的體內活性。當務之急，研究者需建立5-HT在體內的再攝取抑制模型。
  經過不斷摸索，Wong等科學家們建立了三種新的模型來評估氟西汀的抗抑郁活性。這三種動物模型分別是，小鼠強迫游泳實驗；習得性無助模型和嗅球切除模型。這三種模型中，氟西汀都表現出了良好的效果，最終使大家認可了氟西汀。在此之后，這三種模型得到了廣泛使用。

臨床一波三折
  最終，1976年，在動物體內的安全性實驗全部完成之后，禮來公司向FDA提交了臨床研究申請，首次對人服用氟西汀進行臨床試驗研究。一期臨床進展非常順利，氟西汀表現出良好的臨床安全性，很快準備好進入第二階段：尋找治療抑郁癥患者的有效性指標。
  在當時，禮來公司還有其他更靠前的后選藥物需要考察，加入缺乏精神病學方面經驗豐富的臨床研究人員，氟西汀的臨床二期試驗一度陷入僵局。在資源有限的情況下，二期臨床一開始只能以一個相對小的規模進行。然而，不行的使再次發生了：在這一批小規模人群中，氟西汀被發現無效。
  這給整個項目組帶來了極大的打擊。好在，研究小組經過分析之后，認為實驗失敗可能要歸咎于志愿患者的類型——因為這批患者在先前的治療中對其他的抗抑郁療法也沒有反應。大家振作精神，繼續推進，在另一群抑郁癥患者中重新實驗，終于取得了良好的結果。
  1981年，氟西汀的臨床III期實驗開始，于1983年順利完成。結果顯示，氟西汀對抑郁癥療效顯著，且副作用輕。這些實驗的臨床結果匯編在100多卷2英寸的活頁夾中，交給美國FDA，用于申請上市。從第一次人體給藥，到完成所有的實驗，提交材料，一共花費了七年多的時間。
  但是對氟西汀和研究團隊的考驗還沒有結束。

遭遇藥物搶發

  巨虎同一時間，1982年，阿斯利康制藥公司在歐洲率先退出了治療抑郁癥的藥物齊美利定。無獨有偶，齊美利定也是一種選擇性5-HT再攝取抑制劑。禮來公司失去了第一個向尸長推出SSRI的機會。
  然而，齊美利定上市后不就，就爆出會引發一些罕見的副作用，尤其是引流類流感綜合征。為了避免更大的損失，阿斯利康立即終止了有關SSRI的所有研究。這無疑給了禮來一線生機。
  1983年10月，禮來公司研發團隊代表與FAD咨詢委員會見面，期望他們能綜合評價氟西汀的臨床研究結果及獲批上市的可能性。兩年后，也就是1985年10月，FDA咨詢委員召開會議，討論氟西汀的上市申請。雖然有人質疑氟西汀可能產生類似于齊美利定引發的流感樣反應，但咨詢委員會成員認為，兩者結構有明顯區別，這種特殊的副作用可能是齊美利定特有的，并一致建議批準氟西汀治療抑郁癥。
  在研究團隊焦急的等待中，1987年12月29日，FDA終于批準鹽酸氟西汀上市。1988年1月，禮來公司一商品名Prozac百憂解成功推出5-HT再攝取抑制劑氟西汀，用于治療抑郁癥。研究團隊多年來承受的壓力與質疑，終于在此刻被歡樂代替。
  氟西汀療效確切，副反應輕，上市之后廣受歡迎，銷售額連年增長，1988年全球銷售額突破1億美元，1992年突破10億大關，成為第一個年銷售額突破10億大關的中樞神經系統藥物。1999年銷售額更是達到了26.13億，為全球第6暢銷藥品。2001年專利到期后，專利藥市場銷售額下降明顯，但氟西汀的總處方量未受影響。
  氟西汀的一戰成名給各大只要公司指引了新的方向，一大批公司加入5-HT再攝取抑制劑開發的行列，資金注入和研究人員的努力使得短短幾年之內就有帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普蘭等一系列SSRIs類抗抑郁藥進入市場。給抑郁癥患者帶來了新的希望。

科學的發展是一個不斷累積的過程。神經科學的先驅們提供了生理學基礎、開創性的設計思路，研究團隊又通過深入的思考和不懈的努力來驗證思路，遭受懷疑、嘲笑也不放棄，才最終取得了突破性的成果。就像David T?Wong在三十年以后回顧氟西汀的研發智之路時說的那樣：
It is essential that ideas are steadfastly championed by passionate belivers to achieve the final goal.
人，其實不需要太多的東西，只要健康快樂的活著，真誠的愛著，哪怕在陰暗，也不失為一種負有。

152453

好誒

151292

感謝，三連三連

155221

感謝

59254

抑郁可以用藥物治療？

150623

GOOD

153899

瓜子文章，我就說眼熟